Cabe fechar la fundación de la antigua escuela salmantina en el primer diploma conservado de la Universidad. Es una cédula del Rey San Fernando, de 1243, en la que trata de la fundación de la misma por su padre el rey Alfonso IX de León en 1218, por lo que es considerada como la más antigua de las universidades hispanas existentes. Entre la legislación fundacional de la Universidad salmantina destacan la carta otorgada por el Rey Alfonso X, con fecha de 8 de mayo de 1254, por la que se establecen las normativas de organización y dota generosamente doce cátedras; en el mismo año el Papa Alejandro IV concede a la Universidad la categoría de Estudio General, junto a Bolonia, París y Oxford junto con las bulas expedidas en el año 1255, por las que se confirma la fundación universitaria, se reconoce la validez universal de los grados por ella otorgados y se le concede el privilegio de tener sello propio.

Nuevos privilegios, la regulación de los estudios y vida académica fue obra del Papado en los siglos medievales (constituciones de 1411, de Benedicto XIII; y de 1422, de Martín V), y de los Reyes Católicos y su Consejo, a través de la figura de los visitadores, a partir del siglo XVI: estatutos de 1538, 1551, 1561, 1594, 1604 y 1618. Las normativas universitarias consagran ciertos libros, autores y materias, que tendrán vigencia hasta las reformas ilustradas: derecho romano o justinianeo en Leyes; decretales pontificias en Cánones; teología metafísica de escuelas, en Teología; Galeno e Hipócrates en Medicina; la filosofía de Aristóteles en Artes-Filosofía; Euclides y Ptolomeo en Astrología/ Matemáticas, y los clásicos latinos y griegos.

El Tostado, famoso teólogo, Lope de Barrientos y Pedro de Osma simbolizan la Universidad medieval. En Juan del Encina y Fray Diego de Deza tenemos ya el Renacimiento.

En los comienzos del siglo XVI la Universidad de Salamanca es uno de los centros de enseñanza más importantes del mundo. Los planes de Colón fueron sometidos al juicio de sus maestros, y de Salamanca salió la más enérgica defensa del derecho de los indios y de la igualdad humana.

La mayor parte de los grandes teólogos del Concilio de Trento son discípulos de Francisco de Vitoria. El derecho internacional surge como una consecuencia de aquel movimiento teológico, que en las cátedras estuvo representado por Domingo de Soto, Melchor Cano y Báñez.

En el tránsito de los siglos XV y XVI las grandes fíguras del humanismo español enseñaron en Salamanca: Antonio de Nebrija, el portugués Arias Barbosa, El Comendados Hernán Nuñez de Guzmán, Fernán Pérez de Oliva, Francisco Sánchez, los hermanos Antonio y Diego de Covarrubias, el Maestro Correas, Fray Luis de León, uno de los más grandes líricos en lengua española , fue profesor de la Universidad.

La lista de sus discípulos forma gran parte de la cultura española: San Juan de la Cruz, San Ignacio de Loyola, Juan Ruiz de Alarcón, Calderón de la Barca, Francisco de Medrano, Góngora, Saavedra Fajardo y tantos otros. También son alumnos de Salamanca personalidades como el matemático portugués Pedro Núñez, el gran botánico García de Orta, el Padre Acosta, Pedro de la Gasca, pacificador del Perú, Fray Bernardino de Sahagún, fundador de la etnología y gran mejicanista, el humanista Alonso Ortiz , editor del rito mozárabe…

Además, abundaron los manuscritos científicos en algunos colegios, como el Mayor de San Bartolomé, vinculados a las cátedras de Filosofía Natural, Matemáticas y Astronomía. Por los años centrales del siglo XVI, la confluencia del Derecho, la Teología tomista, las nuevas lógicas y las lenguas clásicas cristalizan en la llamada “Escuela de Salamanca”, significada en la figura de Francisco de Vitoria. Entre sus aportaciones destaca la reflexión práctica sobre ciertos problemas derivados de la expansión europea y colonización y transculturación americana: naturaleza del poder y de la justicia, derechos de la persona y del Estado, comunidad internacional y derecho de gentes, conflictos internacionales y guerra justa.

El plan de estudios carolino de 1771 contenía disposiciones que contribuyeron a la introducción de nuevos enfoques y materias de estudio (derecho real o patrio, materias conciliares, teología positiva, aritmética, geometría, álgebra y física experimental…), si bien tuvieron un éxito limitado. Culminación de la política intervencionista de la Monarquía en la Universidad fue el plan de estudios aprobado para Salamanca en 1807, que se hizo extensivo a todas las universidades de la monarquía; sin embargo, se interrumpió su aplicación por los sucesos de la Guerra de la Independencia. Por otra parte, el modelo organizativo de Salamanca se proyecta a las universidades hispanoamericanas, donde es adaptado a las circunstancias concretas de cada institución.

En el siglo XVI se registrarán las cifras más altas de concurrencia de estudiantes: si a fines del siglo XIV la institución contaba con 500-600 matriculados, a principios del Quinientos eran unos 2.500 los alumnos que se matriculaban cada año en el Estudio salmantino, para pasar a ser más de 6.500 en los años 80 del siglo XVI. El prestigio de Salamanca atrae hacia sí una confluencia de estudiantes de todo el ámbito peninsular, e incluso europeos e indianos en proporciones superiores a cualquier otra universidad hispana de la época. A partir del siglo XVII asistimos al declinar de la matrícula universitaria, que contaría con unos 2.000 matriculados al promediar el siglo XVIII.
Durante el período medieval y moderno, las rentas universitarias se fundamentaban, por concesión regia y pontificia, en una participación en el diezmo eclesiástico generado en el obispado salmantino y territorio comprendido en la abadía de Medina del Campo (las tercias). Con estas rentas privilegiadas y otras complementarias, a partir de la acumulación de un importante patrimonio inmobiliario y mobiliario, se financiaban unas 60 cátedras, temporales y vitalicias, agrupadas en cinco facultades oficiales: Cánones, Leyes, Teología, Medicina y Artes-Filosofía, y enseñanzas complementarias de Humanidades, Lenguas, Matemáticas y Música. Finalmente, la construcción de las Escuelas Mayores y Menores, en los siglos XV y XVI, permitía a la Universidad disponer de un espacio propio para impartir sus clases, que sustituirá a las dependencias catedralicias y otros locales, alquilados o cedidos hasta entonces para este fin.
Las reformas liberales del siglo XIX marcarán un antes y un después en la evolución histórica de la Universidad de Salamanca. La ley de instrucción pública del año 1857 (Ley Moyano) encuadró definitivamente a la Universidad salmantina y la enseñanza general del país dentro del nuevo régimen liberal y centralista, después de un largo proceso de casi 50 años de proyectos y reformas (como el Plan Pidal de 1845). Tras la Ley Moyano, la Universidad de Salamanca quedó reducida a las facultades de Derecho, Teología (suprimida definitivamente en 1868) y Filosofía y Letras. El papel hegemónico tradicional de la Universidad de Salamanca, como el de las otras “mayores” (Valladolid y Alcalá) pasó a Madrid, distrito central predominante. Las enseñanzas de Medicina y Ciencias serían financiadas, como facultades libres, desde el año 1869 por la Diputación y el Ayuntamiento de Salamanca, hasta el año 1904, en el que, durante el rectorado de Miguel de Unamuno, se consigue su financiación estatal.

En el marco del programa desamortizador de Mendizábal, la ley de 1837 extinguía los diezmos eclesiásticos, que constituían la fuente de financiación fundamental de la Universidad de Salamanca. En adelante, la universidad se financiará a partir de los derechos de matrícula y académicos, así como de las cantidades otorgadas por los presupuestos generales del Estado.

En julio de 1943, en el marco de una nueva ordenación política, se promulga la Ley de Ordenación Universitaria para toda España. Tras las oportunas depuraciones, la Universidad quedó vinculada a las ideologías dominantes del nacional-catolicismo tradicionalista, la Falange y los principios del movimiento. La rigidez administrativa, el control político y la jerarquía constituían la norma. Y en el marco de las aceleradas transformaciones sociales de los años sesenta, la Ley Villar Palasí (1970), concedía cierta autonomía a las universidades en materia de docencia e investigación.

La aprobación y publicación en el año 1983 de la Ley Orgánica de Reforma Universitaria, L.R.U., ponía punto final a los restos del modelo liberal decimonónico y daba comienzo a una nueva etapa de amplia autonomía universitaria y transformaciones vertiginosas en todos los ámbitos. En este contexto, son aprobados los Estatutos de la Universidad de Salamanca por real decreto de 29 de mayo de 1985 (B.O.E. de 27 de julio), con ciertas reformas del año 1988. Por último, en aplicación de la Ley Orgánica de Universidades, de diciembre de 2001, son aprobados, el 30 de enero de 2003, nuevos estatutos de la Universidad de Salamanca por el Consejo de Gobierno de la Junta de Castilla y León (B.O.C. y L. de 3 de febrero de 2003).

En relación con la población estudiantil se producen incrementos notables: a mediados de los años ochenta se superan los 20.000 alumnos, y vuelven a superarse los 30.000 a mediados de los noventa. Como consecuencia de la mayor afluencia estudiantil se realiza una considerable inversión en nuevos espacios y edificios académicos: el ejemplo manifiesto lo constituye el nuevo “Campus Miguel de Unamuno”, desarrollado desde fines de los años ochenta y en paralelo al ámbito tradicional de los entornos del ámbito de Escuelas. Por último, en el año 1995 culminan los acuerdos para la transferencia de competencias, desde el Ministerio de Educación y Ciencia a la Junta de Castilla y León, sobre las cuatro universidades públicas (Salamanca, Valladolid, Burgos y León), correspondiendo a la Comunidad asumir una variedad de funciones gestoras respecto a la Universidad.