En los comienzos de la pandemia de Covid-19 no se sabía qué medicamento podría resultar el más eficaz. Debido a la urgencia de encontrar un fármaco activo, se recurrió a probar ciertos compuestos ya utilizados en otras enfermedades. Este fue el caso de la hidroxicloroquina, que alcanzó cierto furor en los primeros meses de la epidemia y que fue popularizada por el presidente Donald Trump. Hoy día ha sido descartada, por no ser efectiva y por ocasionar ciertos efectos adversos. En esta ocasión me gustaría que nos acercáramos a los orígenes históricos de la quina, al aislamiento de su principio activo, la quinina, a la aparición de la cloroquina y de su análogo la hidroxicloroquina.

EL ÁRBOL DE LA QUINA Y EL USO DE SU CORTEZA COMO MEDICINA

El quino o árbol de la quina tiene una corteza de color canela que molida y disuelta en agua tiene propiedades curativas. Se cree que los indígenas peruanos empleaban la quina en polvo contra las calenturas desde tiempos precolombinos. Para la Historia, todo empezó cuando los españoles comprobaron su eficacia en las fiebres intermitentes y la trajeron a Europa. Este árbol se describió por primera vez en la provincia de Loja (hoy en Ecuador). Debido a la novedad e importancia que este remedio tuvo a partir del siglo XVII, ha sido objeto de numerosas investigaciones botánicas, médicas y farmacéuticas, lo que, por otra parte, ha dado lugar a diferentes denominaciones, confusiones, controversias y distintos usos médicos. El árbol se ha llamado de diversas maneras: árbol de la quina, árbol de las calenturas, de la cascarilla. Respecto a su corteza y polvo, se han utilizado los nombres de quina (corteza en quechua se dice quinua), palo santo, corteza o polvo de la condesa, corteza de los jesuitas, del cardenal, corteza peruviana; se conoció también como quina-quina (de quinua-quinua o corteza de cortezas), pues en quechua la repetición de una palabra es una forma de resaltar su importancia, no obstante, parece que el nombre quinua-quinua se refería, no al árbol de la quina de Loja, sino a un árbol parecido del que se obtenía el Bálsamo del Perú, lo que ha originado muchas confusiones, ya que en el siglo XVII algunos escritores y comerciantes no hacían distinciones entre el árbol de la quina y el del Bálsamo de Perú (1).

En cuanto al descubrimiento por los españoles del uso curativo de la quina, en el libro de Núñez de Castro (2) se citan dos hipótesis. La más creíble podría ser que el hermano jesuita Salombrini, encargado de la botica del colegio de San Pablo de Lima, habría difundido la quina contra las fiebres intermitentes a partir de 1630. Poco tiempo después, la quina habría sido llevada a Roma por el jesuita Alonso Messía Venegas, que desde Perú habría viajado a Roma en 1631 para asistir como procurador del Perú a la Congregación General de los jesuitas. Uno de los primeros beneficiados de la quina fue el Cardenal Lugo, que mejoró de las fiebres palúdicas que padecía, de ahí que a la quina se la empezase a llamar “corteza del cardenal”. El cardenal Juan de Lugo (1583-1660) era un jesuita que había estudiado en Salamanca y enseñado teología en Salamanca y Valladolid, hasta que fue nombrado cardenal por el papa Urbano VIII y se trasladó a Roma. La quina fue aprobada por el médico papal Gabriele Fonseca y los jesuitas la empezaron a distribuir desde la farmacia del Colegio Romano y el hospicio del Santo Spirito, popularizándose como “polvo o corteza de los jesuitas”.

Otra hipótesis es que la condesa de Chinchón, esposa de Gerónimo Fernández, conde de Chinchón y virrey del Perú entre 1629 y 1639, se habría curado de fiebres tercianas tomando el polvo de quina que le habría dado un indígena, el Corregidor de Loja o los propios jesuitas. De aquí procede el famoso nombre de “polvo o corteza de la condesa”. Más tarde, cuando el virrey y su esposa regresan a España en 1640, el médico que les acompañaba, Juan de Vega, habría traído consigo a Madrid corteza del árbol de la quina. En la actualidad se piensa que esta historia es más bien una leyenda según las investigaciones de A.W. Haggis (1), ya que la condesa nunca tuvo malaria y falleció de otra enfermedad en el viaje de regreso a España; por otra parte, Juan de Vega permaneció siempre en Perú y nunca volvió a España. No obstante, Linneo, en honor a esta creencia, clasificó la planta de quina en un nuevo género botánico que llamó Cinchona, aunque por error lo denominó con una “C” inicial en lugar de la “Ch” que debió tomar del italiano.

ESTUDIOS BOTÁNICOS DEL ARBOL DE LA QUINA

Hoy día se admiten una veintena de especies de plantas de quina dentro del género Cinchona, pero el primero que acometió una descripción científica del árbol de la quina fue Charles Marie de La Condamine (3), que hizo una expedición a la América Meridional de 1735 a 1744 y, guiado por expertos nativos, estudió los árboles de la quina en los bosques de la provincia de Loja. En su memoria de 1738, enviada desde Ecuador y leída en la Academia de Ciencias de París, describe tres especies de la planta, la blanca, la amarilla y la roja, siendo la roja la de mayor eficacia febrífuga. También detalla las características de sus flores frutos y semillas, incluso realiza el dibujo de una rama (parece ser que de la especie blanca). Esta información llegó a manos de Linneo que en 1741 clasificó la planta del quino en el ya mencionado género Cinchona, a la vez que denominaba Cinchona Officinalis a una especie determinada.

Pocos años después, entre 1778 y 1788, los botánicos españoles Hipólito Ruiz y José Antonio Pavón realizaron una expedición al Perú, auspiciada por Carlos III, con el fin de estudiar la flora medicinal de la zona, incluidos los quinos. A su regreso a España, Hipólito Ruiz publicó en 1792, ya en Madrid, su Quinología o tratado de árbol de la quina o cascarilla, donde perfecciona la descripción genérica que había hecho Linneo. Ruiz añade a la especie que él considera como C. Officinalis otras seis más. En 1801 Ruiz y Pavón publicaron juntos un Suplemento a la Quinología en el que añadieron siete especies nuevas de plantas de quina. Había fallecido ya Ruiz, cuando en 1786, Pavón escribe Nueva Quinología, en la que recopila 41 especies de quina a modo de lealtad a todos los compañeros de la Expedición.

En la misma época (1783-1816), el botánico español Celestino Mutis dirigió la Real Expedición del Nuevo Reino de Granada (hoy Colombia y Ecuador), que tenía el objetivo, entre otros, de estudiar las quinas que hubiera en esos territorios. Del ingente material recogido, la parte relativa a las quinas fue dada a conocer por su discípulo F.A. Zea en 1800, dando lugar a alguna controversia con Ruiz y Pavón, y también por su otro discípulo F.J. Caldas en 1805. El propio Mutis escribió el Arcano de la Quina, donde recoge la botánica descriptiva de las quinas, pero que tardó en publicarse por las vicisitudes de la Guerra de la Independencia en España. Fallecido Mutis, su sobrino Sinforoso Mutis publicó un nuevo tratado sobre la quina recopilando más información de Mutis y sus colaboradores.

PROPIEDADES CURATIVAS ATRIBUIDAS A LA QUINA

Como ya se ha dicho, los aborígenes peruanos atribuían a la corteza del árbol de la quina propiedades curativas para las calenturas. En occidente las calenturas intermitentes se denominaban fiebres tercianas y cuartanas, por repetirse cada tres o cuatro días. A la enfermedad se le dio el nombre de paludismo, que proviene del latín palus (‘pantano’), debido a que en las zonas encharcadas proliferan los mosquitos transmisores de la enfermedad, y también el de malaria (‘malos aires’). La corteza del árbol se secaba primero, luego se molía hasta un polvo fino que se mezclaba con vino o agua y el preparado era bebido por el enfermo en varias dosis hasta que las fiebres cesaban.

Como es de suponer, hubo defensores y detractores del uso de la quina. Al principio se dio una gran oposición en Londres, que fue superada por los testimonios del famoso médico inglés Sydenham. En Italia, médicos como Paravicino y Casato presentaron objeciones para el uso de la quina. Por el contrario, también en Italia apareció en 1663 un libro en defensa de la quina escrito por Sebastian Bado, donde refutaba las objeciones de los médicos en general y explicaba el método de usar la quina. En 1692 el doctor inglés Morton escribió su Piretología reivindicando la quina frente a las calumnias de otros médicos. En Alemania el célebre Federico Hoffman promovió la quina en las fiebres intermitentes. En España no faltaron los defensores como Gaspar Caldera de Heredia o Thomas Fernández con su libro impreso en 1698.

En el siglo XVIII ya existía más unanimidad acerca de la eficacia de la quina para las fiebres, pero seguía habiendo desconfianza en algunos médicos, generada por confusiones en la aplicación del remedio (empleo de dosis bajas) o porque los envíos de corteza de quina que llegaban de América estaban falsificados con otras cortezas. Thomas de Salazar en 1791 escribe su Tratado del uso de la Quina (4), en el que critica la mala aplicación de la quina por algunos médicos al tratar las fiebres palúdicas, a la vez que propone otras propiedades para la quina como su eficacia como tónico, contra el histerismo, hidropesía o problemas de estómago.

Una anécdota curiosa se refiere a las bebidas carbonatadas, que habían sido introducidas por Johann Jacob Schweppe en Alemania en 1783 y más tarde en Inglaterra. Sus sucesores le añadieron más tarde la quina como tonificante, dando lugar a la tónica Schweppes. El efecto febrífugo de la quina era usado por los soldados ingleses en la India para combatir la malaria y, para quitarle su sabor amargo, la mezclaban con ginebra, dando lugar al popular gin-tonic.

EVOLUCIÓN DEL COMERCIO DE LA QUINA

En la segunda mitad del siglo XVII la corteza del quino o la quina en polvo llegaban a Europa desde Panamá bajo control de la corona española, comercio que perduró hasta el siglo XIX. La demanda fue tan grande que se esquilmaron los árboles de las laderas peruanas donde se daban; algunos comerciantes llegaron entonces a adulterar los envíos con cortezas de otros árboles semejantes sin poder curativo.

En 1853, el botánico holandés Hasskarl, viajó a la frontera de Perú y Bolivia y recogió semillas del árbol de la quina, con ellas se establecieron plantaciones en la colonia holandesa de Java, convirtiendo a la actual Indonesia en la mayor productora de quina del mundo. Por su parte, los británicos en 1860 hicieron lo mismo y con las semillas realizaron plantaciones de quinos en sus colonias de la India y Ceilán. Durante la segunda guerra mundial, el suministro de quina para las tropas se convirtió en un problema estratégico. Los japoneses tomaron Indonesia, apoderándose de la producción de quina de los holandeses. Entonces, los aliados decidieron hacer plantaciones en Puerto Rico, América del sur, e incluso en las islas Galápagos, donde en la actualidad el quino constituye una planta invasora que está dañando a la flora autóctona. El comercio de la quina terminó alrededor de 1960 con la llegada de fármacos antimaláricos sintéticos como eran la cloroquina y la hidroxicloroquina.

DESCUBRIMIENTO DE LA QUININA

Hoy día se sabe que el polvo de quina contiene varios alcaloides, entre ellos el más importante es la quinina, que fue aislada en 1820 por los farmacéuticos franceses Pierre Joseph Pelliter y Joseph Bienaimé Caventou en el laboratorio de su botica de París. Este descubrimiento los animó incluso a comercializar quinina pura a partir del polvo de la quina peruana. En seguida se vio que la dosis necesaria para una eficacia óptima de la quinina era mayor que la contenida en la dosis de polvo de quina suministrada por los médicos o, lo que es lo mismo, que el polvo de quina se estaba dando a los enfermos a dosis más bajas que las óptimas. Además, la posibilidad de disponer de quinina pura permitía cuantificar mucho mejor las dosis a administrar al paciente, al contrario que con el polvo de quina, que a veces no tenía la riqueza o la procedencia esperadas y originaba resultados erráticos.

LA CLOROQUINA Y SU ANÁLOGO HIDROXICLOROQUINA

Aunque se intentaron algunas síntesis químicas de la quinina, ninguna era comercialmente rentable frente a su aislamiento de las cortezas del quino. Debido a este inconveniente, se abordó la obtención de moléculas más fáciles de sintetizar que fueran eficaces contra la malaria. La primera de éstas fue la cloroquina, descubierta en 1934 en Alemania por los científicos de la empresa Bayer. Se encontró que era más activa que la quinina y se convirtió en el fármaco de elección para el tratamiento y la prevención de la malaria en los países tropicales.

Años más tarde, en 1946, se sintetizó la hidroxicloroquina, que se diferencia de la cloroquina por un grupo hidroxilo terminal añadido a la molécula de cloroquina. El 18 de abril de 1955 la agencia reguladora de medicamentos americana (FDA en inglés), aprobó el uso farmacéutico de la hidroxicloroquina. Los ensayos clínicos revelaron unas ciertas ventajas de eficacia y seguridad frente a la cloroquina, por lo que en la actualidad se ha convertido en el fármaco más adecuado para la malaria. Conviene resaltar que la hidroxicloroquina se está empleando también para tratar enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide.

¿ES EFICAZ LA HIDROXICLOROQUINA CONTRA EL CORONAVIRUS SARS-CoV-2?

Al comienzo de la pandemia, en China y otros países se probaron diferentes fármacos existentes para otras enfermedades, con la esperanza de que fueran eficaces contra la COVID-19, entre ellos la hidroxicloroquina. Las expectativas fueron tan grandes que llegó a escasear el suministro de este medicamento, y los pacientes de enfermedades autoinmunes se vieron privados de su medicina. En febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud recomendó estudiar varios fármacos ya existentes haciendo un gran ensayo clínico internacional denominado Solidarity, en el que se investigarían cuatro fármacos, incluida la hidroxicloroquina, sobre la mortalidad de pacientes con COVID-19. Para la hidroxicloroquina, el resultado con 954 pacientes fue desalentador. Se observó que no tenía beneficio sobre la mortalidad comparada frente a pacientes control. Así, el 19 de junio de 2020 el ensayo con hidroxicloroquina fue interrumpido por no ser eficaz frente a COVID-19 (5). A este ensayo clínico siguieron otros en hospitales de distintos países, que han sido recopilados en una revisión bibliográfica de los artículos publicados hasta el 12 de septiembre de 2020 (6). Sus conclusiones parecen confirmar que no existe evidencia de que la hidroxicloroquina resulte eficaz en el tratamiento y prevención de la COVID-19.

Agradecimiento: A José Luis López, investigador de la Universidad de Salamanca, por haber realizado las estructuras moleculares incluidas en este artículo.

Bibliografía
1) Haggis, A.W. Fundamental errors in the early history of Cinchona. Bulletin of the History of Medicine, Vol X, 3 and 4, October and November 1941, pp. 568-587.
Disponible en: https://wellcomecollection.org/works/uxa7cnzk/
2) Núñez de Castro, Ignacio. La quina, el mate y el curare: Jesuitas naturalistas de la época colonial. Editorial Mensajero, Bilbao, 2021, pp. 75-89.
3) Condamine, Charles de la. Viaje a la América Meridional por el río de las Amazonas. Estudio sobre la quina. Presentación de Antonio Lafuente y Eduardo Estrella. Editorial Alta Fulla “Mundo Científico”. Barcelona 1986, pp. 156-222.
4) Salazar, Thomas. Tratado del uso de la quina. Imprenta de la Viuda de Ibarra. Madrid 1791.
5) WHO Solidarity trial investigators. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19-Interim WHO
Solidarity Trial Results. The New England Journal of Medicine 2021;384:497-511.
6) Singh_B, Ryan_H, Kredo_T, Chaplin_M, Fletcher_T. Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 2. Art. No.: CD013587.