La llegada del otoño ha vuelto a poner de actualidad las conversaciones sobre la vacuna de la gripe y la de refuerzo para la COVID-19. Como ya comenté en otro artículo de este blog, la primera vacuna fue la de la viruela, descubierta por Edward Jenner en 1796. Jenner comprobó que la inoculación de la linfa de una pústula de viruela vacuna (benigna) a una persona sana la prevenía de contraer la viruela humana (maligna). Este hallazgo se extendió en seguida por Europa gracias a Jean de Carro, y llegó a Sudamérica y Filipinas a través de la Expedición Balmis, que también he narrado en este blog. Hoy me gustaría seguir contando otros episodios apasionantes de esta historia de las vacunas hasta llegar a nuestra lucha contra la COVID-19.
Louis Pasteur y sus vacunas para el ántrax y la rabia
Sin duda uno de los hitos más importantes de la medicina se debió al francés Louis Pasteur (1822-1895), que descubrió que muchas enfermedades eran causadas por microorganismos. Pasteur había empezado a estudiar el cólera aviar en 1877 y al año siguiente consiguió aislar la bacteria causante (hoy Pasteurella multocida). En 1879 descubrió por casualidad que los cultivos de esta bacteria perdían actividad con el tiempo. Ocurrió que, antes de irse de vacaciones, Pasteur había encargado a su ayudante que inyectara un lote de pollos con cultivos frescos de la bacteria, pero éste se olvidó. Después de un mes regresaron ambos al laboratorio y el ayudante inoculó a los pollos con esos cultivos que habían estado tapados sólo con algodón y por tanto expuestos al aire. Los pollos presentaron síntomas leves del cólera, pero se recuperaron. Pasteur dedujo que la exposición al oxígeno durante un mes había atenuado la agresividad de las bacterias, pensó también que, si ahora inyectaba cultivos frescos a esos mismos pollos, no enfermarían por haber quedado protegidos. A los pocos días realizó esta operación y comprobó, de hecho, que su intuición era correcta.
En 1881, Pasteur, junto con sus colaboradores Chamberland y Roux, desarrollaron una vacuna contra el carbunco (o ántrax de las ovejas), que era ocasionado por una bacteria (hoy bacillus anthracis). Su vacuna consistía en bacterias vivas atenuadas en el laboratorio a 42ºC durante 6 semanas. Pasteur se atrevió a hacer una demostración pública de la eficacia de su vacuna en una granja de Pouilly-le-Fort (Francia). Colocó en un redil 24 ovejas a las que inoculó su vacuna y en otro redil con 24 ovejas sin vacunar; a los pocos días inoculó a todas las ovejas un cultivo fresco del bacilo del ántrax y los resultados se analizaron dos días después: todas las ovejas no vacunadas murieron, mientras que las vacunadas sobrevivieron. La enfermedad del carbunco afecta también al hombre cuando inhala las esporas de la bacteria, que alcanzan los pulmones y se produce la muerte. Este carácter letal ha convertido al ántrax en un arma de bioterrorismo.
Así, en 2001, se detectó un ataque con esporas enviadas por carta a varias oficinas y senadores norteamericanos, con el resultado de 22 personas infectadas de las que 5 fallecieron.
En 1885 Pasteur alcanzó otro gran éxito al preparar la vacuna antirrábica con medula espinal de conejos con rabia secadas al aire. En julio de ese año, un pastor de 9 años llamado Joseph Meister fue llevado por su madre a la clínica de Pasteur porque había sido mordido por un perro rabioso. Pasteur había comprobado la eficacia en perros, pero no había probado todavía su vacuna en humanos y no quería hacerse cargo del niño. Además, Pasteur no era médico y podría haber sido denunciado. Ante los ruegos de la madre accedió finalmente a tratarle con su vacuna. Le aplicó una inyección diaria durante 2 semanas y el niño sobrevivió.
Robert Koch (1843-1910) y los bacilos de la tuberculosis y el cólera
Koch era un médico alemán que en 1882 descubrió la bacteria que causaba la tuberculosis denominada Mycobacterium tuberculosis o “bacilo de Koch”. Desarrolló un tratamiento que llamó tuberculina, basado en una disolución de glicerina con extractos de cultivo de bacilos de tuberculosis humana. Este tratamiento mostraba cierta eficacia, pero inferior a la esperada. Perduró como prueba cutánea (mejorada en 1930 en forma de derivado proteico). En el transcurso de una expedición a la India, donde se había declarado una epidemia, Koch descubrió en 1883 la bacteria del cólera (Vibrio cholerae), que se aloja en el intestino al ingerir agua contaminada; allí segrega una toxina (proteína) que produce diarrea y deshidratación. En 1905 recibió el premio Nobel de Medicina y Fisiología. Pasteur y Koch son considerados los fundadores de la bacteriología.
Calmette y Guérin y su vacuna contra la tuberculosis
Albert Calmette y Camille Guerín eran médicos franceses del Instituto Pasteur de París. En 1921 crearon una vacuna que lleva el nombre de BCG (bacilo de Calmette-Guerín). La preparaban a partir de una cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis (de vaca) en cultivos artificiales. Esta bacteria es similar a la humana de la tuberculosis, de ahí que actúe como antígeno. La vacuna se ensayó en niños en 1927, pero las vacunaciones masivas no comenzaron hasta después de la Segunda Guerra Mundial. La vacuna BCG se sigue usando en muchos países, en especial en niños del tercer mundo.
Los sueros de Emil von Behring para el tétanos y la difteria
El tétanos es provocado por la bacteria Clostridium tetani que se encuentra en metales oxidados; daña el sistema nervioso produciendo contracciones musculares y rigidez. La bacteria expresa la toxina tétanoespamina que produce la enfermedad. En 1890 el alemán Behring, a la sazón discípulo de Koch, describió que se originaba inmunidad contra el tétanos inyectando a las personas el suero de un caballo que hubiera padecido la enfermedad. Este tipo de tratamiento lo aplicó también para la difteria. La difteria es una enfermedad que genera unas membranas obstructivas en las amígdalas y faringe y que es producida por la bacteria Corynebacterium diphtheriae. Behring desarrolló un suero antidiftérico usando caballos. Por estos hallazgos mereció el sobrenombre de salvador de soldados (por la vacuna contra el tétanos en la primera guerra mundial) y salvador de niños (vacuna contra la difteria). El suero de Behring contra la difteria daba a veces reacciones adversas. Para evitarlos, el francés Gaston Ramon desarrollo en 1923 una vacuna más eficaz aislando la toxina diftérica e inactivándola con formol y calor, que la denominó toxoide diftérico que, al poderse inyectar, facilitó la vacunación masiva contra la difteria. De la misma forma preparó una vacuna contra el tétanos inactivando su toxina con formol. Por su parte, Alexander Glenny en 1926 descubrió que la eficacia de estas vacunas aumentaba con ciertas sustancias como el hidróxido de aluminio, que se denominaron adyuvantes.
Vacuna contra la tosferina por Sauer, Kendrick y Eldering
La tosferina es una enfermedad infantil que cursa con tos violenta y sensación de asfixia; es originada por la bacteria Bordetella pertussis que produce una toxina que desencadena la enfermedad. El pediatra Louis Sauer desarrolló en 1931 una vacuna contra la tosferina de bacterias inactivadas (muertas por el calor) en el Hospital de Evanston (Illinois).
En Michigan (USA) las doctoras Kendrich y Eldering crearon una vacuna para la tosferina usando células enteras de tosferina inactivadas con tiomersal durante más de una semana. Tuvieron además la idea genial de combinar su vacuna de la tosferina con las toxinas inactivadas de la difteria y el tétanos, creando así la primera vacuna triple, llamada DTP -difteria, tétanos, pertussis (tosferina en inglés)). En 1984 Yuji Sato puso a punto una vacuna acelular contra la tosferina, incluyendo, en lugar de las células enteras, hematoglutininas y otros antígenos purificados de faringitis estreptocócica. Se comprobó que tenía menos efectos secundarios que la de células enteras. Esta vacuna acelular para la tosferina sustituyó en la combinada DTP a la de células enteras y se la llamó DTaP, donde “aP” significa “acelular pertussis”.
Jonas Salk y Albert Sabin y sus vacunas contra la poliomielitis
La poliomielitis es ocasionada por un virus (poliovirus) que destruye las células nerviosas de los músculos, originando parálisis de las piernas principalmente en niños. El norteamericano Jonas Salk, en la Universidad de Michigan, produjo la primera vacuna cultivando poliovirus en células de riñón de mono que inactivaba (mataba) con formol. La vacuna se ensayó en 1954 con 1,6 millones de niños en Canadá, Finlandia y Estados Unidos. El 12 de abril de 1955 se anunciaba la noticia de que la vacuna era eficaz, haciéndose eco los periódicos y promoviéndose la vacunación de todos los niños, incluso con la ayuda de personajes famosos como Elvis Presley.
Preguntado por qué no patentaba la vacuna, Salk respondió: “La vacuna pertenece a la gente. No hay patente. ¿Acaso se puede patentar el sol?”. La vacuna de Salk era intramuscular y las vacunaciones masivas eran difíciles. Fue Albert Sabin quien desarrolló una vacuna oral que se daba a los niños en un terrón de azúcar. Otra variante era que Salk utilizaba virus muertos, mientras que Sabin empleaba virus vivos atenuados en cultivos tisulares in vitro (lo que provoca mutaciones espontáneas del genoma del virus) y, aunque eran virus vivos ya no eran patógenos. La vacuna se ensayó en 1958 y 1959 en la Unión Soviética mostrando eficacia y seguridad y en 1961 fue autorizada en Estados Unidos. Esta vacuna se extendió por el mundo en los años sesenta, incluida España que la introdujo en 1963. Muchos dijeron a Sabin que patentara la vacuna, pero al igual que Salk no quiso hacerlo, decía “Este es mi regalo para todos los niños del mundo”.
Vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubeola
Los norteamericanos John F. Enders y Thomas C. Peebles logran en 1963 aislar el virus del sarampión a partir de la sangre del niño David Edmosnton. Hicieron una vacuna viva atenuada mediante 24 pases a 37 ºC en cultivos celulares de embrión de pollo. Era eficaz, pero presentaba algunas reacciones adversas.
Para evitar estas reacciones Maurice Hilleman preparó una vacuna más atenuada haciendo 40 pases en cultivos celulares de embrión de pollo. Hilleman creó también la vacuna contra las paperas, una enfermedad producida por el Maxovirus parotiditis que cursa con hinchazón de las glándulas salivales y fiebre. El propio Hilleman contó que una noche de 1963 su hija Jeryl Lynn de cinco años le despertó llorando, le palpó el cuello y observó inflamación de la glándula parótida típica de las paperas. Cogió el coche y se fue a su laboratorio de Merck para volver con tubos de cultivo. Tomó saliva de la parótida de la niña y volvió al laboratorio (Offit, 2022). Más tarde incubó los virus en huevos con embriones de pollo y fue pasando los virus de huevo en huevo durante varios días para atenuar los virus. Finalmente probó la vacuna en niños de un hospital de Filadelfia y en su hija Kirsten. En 1965 Maurice Hilleman desarrolló también una vacuna contra el Rubivirus de la Rubeola en la compañía Merck de Estados Unidos. Hizo uso de la cepa HPV77 que habían cultivado Meyer y Parkman en 1965 en el INH. Incubó los virus en células de embrión de pato y consiguió una vacuna atenuada contra la rubeola. En 1971 Hilleman tuvo la idea de hacer una vacuna combinada contra el sarampión, las paperas y la rubeola, la llamada triple vírica (SPR en español).
La gripe y sus vacunas
La gripe, del francés grippe (acurrucarse), o influenza, del italiano (influencia de los astros), cursa con fiebre, mucosidad nasal y dolores musculares. Es originada por el Influenza virus del que existen tres géneros: gripes A, B y C. El más frecuente es el A, del que se conocen muchos subtipos según las hemaglutininas (HA) y neuramidasas (NA) que tenga el virus en su superficie, siendo el más frecuente en humanos el subtipo H1N1. En 1940 Thomas Francis Jr. observó que el virus perdía virulencia al ser cultivado en pases sucesivos dentro de huevos fertilizados de gallina, y llevó a cabo una vacuna de virus inactivados de influenza A y B. La vacuna se ensayó en cuarteles y en colegios, siendo aprobada para uso militar en Estados Unidos en 1945 y para uso civil en 1946. Como es sabido, la vacuna de la gripe de un determinado año puede no ser eficaz para el año siguiente, debido a mutaciones del virus, por lo que se suele diseñar una vacuna cada año en base a los virus que circulaban el año anterior (Eiros Bouza, 2021). Para la temporada 2022-2023 en España, la vacuna más usual será la tetravalente producida en huevos embrionados, conteniendo la siguiente mezcla de virus inactivados: Virus A (subtipo H1N1), virus A (subtipo H3N2), virus B (linaje Victoria) y virus B (linaje Yamagata).
Aparición de las vacunas para la COVID-19
¿Cómo entra el coronavirus en la célula?
Para entender el mecanismo de acción de estas vacunas, lo primero es describir cómo entra el coronavirus SARS-CoV-2 en la célula. En la figura se ha esquematizado la unión del virus al receptor de una célula. El virus tiene una estructura esférica, en su interior se localiza una cadena de ARN y en el exterior está la membrana de bicapa lipídica. Ancladas en esta membrana hay proteínas, siendo las más importante la proteína espiga, que es la que utiliza el virus para penetrar en la célula a infectar. Si ampliamos una proteína espiga vemos que consta de tres regiones, llamadas S1, S2 (en amarillo) y RBD (en beige). La RBD (receptor binding domine) se une a un receptor llamado ACE2 (del inglés angiotensin converting enzyme 2) (en azul), que tiene en su membrana la célula huésped, a continuación, el virus atraviesa la membrana y alcanza el citoplasma donde se replica. Esta proteína de espiga y en particular su dominio RBD han sido las dianas para crear las vacunas contra la COVID-19, con el fin de que actuaran de antígeno y generasen anticuerpos e inmunidad celular.
Vacunas basadas en el coronavirus inactivado
Usan la aproximación clásica de inactivar el virus. Por ejemplo, en la vacuna china Sinovac se aisló el virus de los bronquios de un paciente con COVID-19, se inactivó químicamente y se cultivó a gran escala. Como el virus está muerto no entra en las células, pero actúa como antígeno para generar los anticuerpos.
Vacunas de vector viral no replicativo
La vacuna británica de AstraZeneca-Oxford (U.K.) usa un adenovirus de chimpancé atenuado, al que por ingeniería genética se le ha añadido el gen que codifica la proteína de espiga del coronavirus. El virus entra en la célula e inyecta su ADN en el núcleo, un ADN modificado para que el virus no se pueda multiplicar, mientras que el gen de la proteína de espiga va a expresar dicha proteína, ésta emigrará a la superficie de la célula y actuará como antígeno. La vacuna belga de Janssen (filial de Johnson & Johnson (USA)) se basa también en un vector de adenovirus y tiene un mecanismo de acción semejante a la de AstraZeneca.
Vacunas de ARN mensajero
Son las de tecnología más novedosa. De este tipo es la vacuna estadounidense de Pfizer. Se basa en nanopartículas esféricas rodeadas de una envoltura de polietilenglicol y fosfolípidos. En el interior de las partículas se alojan cadenas de ARN mensajero (ARNm) que contienen la secuencia codificante de la proteína de espiga del coronavirus. En la siguiente figura se esquematiza el mecanismo de acción de esta vacuna. Millones de nanopartículas por dosis son inyectadas en el músculo; cada partícula llega a la membrana de la célula y penetra en ella por endocitosis dando lugar a un endosoma, seguidamente el ARNm escapa del endosoma y se dirige a los ribosomas donde ocurre la traducción de los RNAm a las proteínas de la espícula. Estas proteínas antigénicas emigran a la superficie de la célula, allí son reconocidas por las células presentadoras de antígeno (por ej. dendritas) que a su vez van a activar los linfocitos T. Por su parte los linfocitos T activan a los linfocitos B que progresan a células plasmáticas, que son las que se van a encargar de secretar los anticuerpos específicos del antígeno (inmunoglobulinas (por ej. IgGs)). Finalmente, los anticuerpos (IgGs) se unen a los antígenos de superficie de los virus para que puedan ser reconocidos por los fagocitos y los eliminen.
Vacunas de proteína pura
No llevan virus ni ARNm, sino que contienen directamente alguna proteína antigénica del coronavirus (sin necesidad de generar la proteína en el interior de la célula). Estas proteínas son producidas en el laboratorio mediante técnicas de ADN recombinante. La primera vacuna de este tipo fue la de la farmacéutica estadounidense Novavax. Además de la proteína de espiga lleva un adyuvante natural de saponinas. Otra vacuna de este tipo está siendo desarrollada por la farmacéutica Hipra en España y está basada en la proteína RBD de unión del virus al receptor de la célula.
Fuentes
Almendral, G. (2021). Vacunas: Cuando los seres humanos ganamos la guerra invencible. Ediciones Urano. Madrid.
Eiros Bouza, J.M. (2021). Vacuna de la gripe. https://fcs.es/historia-de-las-vacunas-gripe/. Accedido 2-11-2022.
Offit, P.A. (2022). Vaccinated. One Man´s Quest to defeat the World´s Deadliest Diseases. Harper Perennial, New York.
Historia de las vacunas: https://fcs.es/areas/jornadas-humanidades/209-galeria-videografica-
historia-de-las-vacunas/ Accedido 9-11-2022.
History of vaccines: https://historyofvaccines.org/ Accedido 9-11-2022.
